Robert Neville , un virusolog militar care pare a fi ultimul supraviețuitor uman din New York, și posibil din întreaga lume. În anul 2009, un virus creat inițial pentru a vindeca cancerul suferă mutații și șterge 90% din populația globului, transformând majoritatea supraviețuitorilor în creaturi agresive numite „Darkseekers” , care sunt letal de sensibili la lumina UV. Neville trăiește o rutină strictă alături de câinele său, Sam. Ziua explorează orașul abandonat pentru provizii și vânează, iar noaptea se baricadează în casa sa fortificată pentru a se proteja de mutanții care ies la vânătoare. Fiind imun la virus, Neville își petrece timpul într-un laborator improvizat, încercând cu disperare să găsească un remediu folosind propriul sânge. Tensiunea din filmul I Am Legend atinge cote maxime când Sam este ucis, împingându-l pe Neville într-o stare de auto-distrugere, până când întâlnește alți doi supraviețuitori, Anna și Ethan.